TEOS IPN을 이용한 pH 반응성 막의 제조

박성배, 유진오, 박함용, 김우식

연세대학교 공과대학 화학공학과

Preparation of pH-sensitive membrane from TEOS IPN

S. B. Park, J. O. You, H. Y. Park, and W. S. Kim.

Department of Chemical Engineering, Yonsei University

서론

외부의 자극에 반응하는 자극 반응성 또는 자극 민감성 시스템은 약물방출시스템, 분리시스템 등 여러분야에서 효과적으로 응용될 수 있다. 따라서 이러한 자극반응성 시스템을 위한 재료의 개발은 이를 필요로하는 여러 응용분야에서 좋은 연구성과를 보장한다 할 것이다.

천연고분자중 polysaccharide는 제약 및 식품분야에서 유화제, 현탁화제, 안정화제, 결합제로 이용되고 있다. 본 실험에서 사용된 polysacharide중 chitosan은 무독성, 무공해성 및 biocompatibility가 좋기 때문에 약물전달제, 혈액응고방지제 및 식품첨가제 등에서의 응용물질이다.

본 연구에서는 TEOS(Tetra Ethyl Ortho Silicate)를 가수분해, 축합시켜 제조한 interpenetration network(IPN)에 pH 반응성이 있는 chitosan을 결합시켜, pH에 따라 투과도가 조절되는 막을 제조하였는데, 이는 기존에 개발된 바 있는 기능성 고분자를 이용한 pH 반응성 시스템에 비해 기계적 안정성, pH 반응성, 물성 조절의 용이성, 응용 용이성 등의 측면에서 매우 우수할 것으로 기대된다.

이론

솔-젤법에는 시작물질로서 금속 알콕사이드를 주로 사용하는데 금속 알콕사이드는 아래에 나타낸 바와 같이 가수분해반응을 일으켜 무기물 합성의 시작물질로 널리 사용된다.

OR

□

Si(OC2H5)4    →    RO ― Si ― OR ,   R : Ethyl Group

□

OR

물과 사용된 촉매의 양에 따라서 가수분해가 완전히 일어나거나 혹은 가수분해가 부분적으로 이루어져 -OR기가 -OH로 부분적으로 치환된 생성물이 얻어진다. 부분적으로 가수분해된 분자는 축합반응을 통하여 다음과 같이 서로 연결될 수 있다.

OR                             OH

□                              □

RO ― Si ― OR ／ 4H2O   →  HO ― Si ― OH ／ 4ROH

□                              □

OR                             OH

(OR)3Si-OH  ／ HO-Si(OR)3  →  (OR)3Si-O-Si(OR)3 ／ H2O

(OR)3Si-OR  ／ HO-Si(OR)3  →  (OR)3Si-O-Si(OR)3 ／ ROH

가수분해된 분자는 축합반응을 통하여 서로 연결된다. 축합반응을 통해 솔내의 SiO2 망목구조를 형성하면서 입자는 용액전체에 퍼지는 거대한 크기를 가지게 되는데, 완전히 가수분해가 이루어 졌을 때의 TEOS의 network 구조는 Fig. 1과 같다.

실험

솔-젤법으로 제조한 SiO2의 시작물질로는 Tetra Ethyl Ortho Silicate(TEOS)를 사용하였고, 촉매는 HCl, 용매는 ethylalcohal(EtOH), 물은 Milli-Q/RO의 순수한 증류수를 사용하였다. 또한, pH 반응성이 있는 다당류로는 NH+와 OH group을 갖고 있는 chitosan를 사용하였다.

투과도 측정에서는 이온성투과도 측정에서는 이온성에 따른 방출특성을 보기 위해 약물로 수용액 중에서 양이온을 띠는 lidocaine·HCl과 음이온성을 띠는 sodium salicylate, 비이온성의 4-acetamidophenol 등을 사용하였다.

막의 제조 방법은 다음과 같다.비이커에 H2O, EtOH, HCl 적정양을 넣은 용액을 만든 다음, 이를 EtOH과 TEOS가 들어있는 삼각플라스크에 서서히 흘러넣은 후 가수분해 반응을 시킨다. 이처럼 축합과 가수분해 반응을 통해 SiO2 Network를 만들고 이것을 H2O에 chitosan을 녹인 용액에 더해서 교반을 시킨다.  일정량의 제조된 용액을 샤아레에 옮겨 담은 후, 진공건조 오븐에서 다음 상온으로 더 이상의 질량변화가 없을 때까지 건조시켜 TEOS와  polysaccharide interpenetrating network (IPN)를 갖는 pH 반응성 막을 제조한다. Fig. 2는 이러한 막의 network 구조를 나타낸 것이다. 제조한 막의 팽윤도는 pH 2.5 와 7.5 두가지의 조건에서 행하였으며, 팽윤용액은 이온강도 0.2로 조절된 인산완충용액을 사용하였다.

약물투과실험은 제조된 막을 미리 정해진 pH의 buffer에서 평형에 다다를 때 까지 팽윤시킨 후 상온에서 동일한 양의 인산완충용액이 들어있는 두개의 reservoir사이에 설치하고 한쪽에는 4-acetamidophenol를 투여한 후 다른 한쪽에서 일정한 시간 간격으로 농도를 측정한다. 인산완충용액의 pH는 팽윤도 실험과 마찬가지로 2.5와 7.5였으며, 이온강도 역시 0.2로 조절하였다. 투과된 약물의 농도는 U.V. spectro- photometry (Shimadzu UV-160A, Japan)을 이용하였다.

Fig.1 Structure of TEOS network        Fig.2. Incorporation polysaccharide into

condensed TEOS network

결과 및 토론

Fig. 3에 pH 변화와 조성에 따른 팽윤도의 변화를 나타내었다. 그림에서 보듯이 높은 pH에서보다 낮은 pH에서의 팽윤도 값이 더 큰 것을 알 수 있다.  또한 이러한 팽윤도의 pH 반응성은 pH 변화에 따라 가역적으로 일어나는 것을 알 수 있다. 조성에 따라서는 TEOS의 조성이 높을수록 팽윤도 값이 낮아진다. 이는 TEOS의 조성이 높아지면 같은 질량의 막에 대하여 상대적으로 chitosan의 양이 줄어들기 때문이다.

제조된 막에 대한 약물의 시간에 대한 투과량을 방출용액의 pH 별로 Fig. 4에 각각 나타내었다. 그 결과 pH 2.5의 방출용액보다 pH 7.5의 방출용액에서 약물 투과량이 현저하게 높음을 알 수 있다. 이는 막에 대한 팽윤도 실험의 결과로서 설명될 수 있는데, 막의 뼈대를 형성하고 있는 TEOS network는 pH에 따라서 팽윤하지 않고, 막 내부에 도입된 chitosan만이 외부 pH에 반응해 팽윤 또는 수축하게 된다. 상대적으로 일정한 세공크기를 유지하는 막내부에 도입된 chitosan이 팽윤하게 되면 마치 밸브가 닫히듯이 막 세공을 막아버리는 효과를 나타내며, 따라서 chitosan이 양전하를 띠고 팽윤하는 낮은 pH의 방출용액(pH 2.5)에서 막을 통한 약물의 투과량이 작아지게 된다.  같은 이유로 높은 pH의 방출용액에서는 막내부의 chitosan이 팽윤되지 않은 상태로 있어 막의 세공이 덜 차단된 상태에서 낮은 pH에서 보다 높은 약물의 투과량을 보이는 것이다. 또한 TEOS의 조성이 증가할수록 투과량이 현저히 감소하는 것을 알수 있다. Fig. 5에 내부 chitosan의 팽윤과 수축에 따른 TEOS IPN membrane의 pH 반응성 투과 메카니즘을 도식적으로 나타내었다.

참고문헌

1. Illum, L., and Davis, S.S.(eds) "Polymers in Controlled Drug Delivery",         Wright, Bristol, 1987.

2. W.S. Winston Ho and K.K Sirkar, "Membrane Handbook", Van Nostrand       Reinhold, 1992.

3. Zats, Joel L., Woodford, Kavis W. U.S. 4, 717, 713, 05 Jan, (1988)

4. Miyazaki, S.; Ishii, K.; Nodai, T. ibid. 1981, 29, 3067.

5. Sawayanagi, Y.; Nambu, N.; Nagi, T. ibid. 1982, 30, 4216

(TEOS : chitosan = 1 : 1)       (TEOS : chitosan = 2 : 1)    (TEOS : chitosan = 3 : 1)

Fig. 3. Effect of pH on dynamic swelling of membrane

(TEOS : chitosan = 1 : 1)       (TEOS : chitosan = 2 : 1)      (TEOS : chitosan = 3 : 1)

Fig. 4. Released amount of 4-acetamidophenol through membrain

Swollen state (Low flux)           Shrunken state (High flux)

Fig. 5. pH sensitivity mechanism by pH sensitive swelling of

incorporated chitosan