4-acetyl isobutylbenzene의 선택적 수소화 반응

문지환(학), 이경희(종), 김영걸(종)

포항공과대학교, 화학공학과

The Selective Hydrogenation of 4-acetyl isobutylbenzene

J.H.Moon, K.H.Lee, Y.G.Kim

Dept. of Chem.Eng., POSTECH

서론

Ibuprofen은 비스테로이드 계통의 소염진통제(Non-steroidal anti-inflammatory drug)로서 시장 규모가 세계적으로 14억 달러에 이르고 있다.  Ibuprofen을 제조하는 공정은 몇 가지가 있으나 Hoechest-Celanese사에서 개발된 공정이 다른 공정보다 반응 step이 간단하고 수율이 높은 장점을 갖고 있다. 이 공정의 단계를 살펴보면 맨 처음 isobutylbenzene의 acylation을 통해 4-acetyl isobutylbenzene을 제조하고, 여기서 얻어진 반응물을 수소화를 거쳐 4-isobutyl phenyl ethanol을 제조하고, 이를 carbonylation시켜 ibuprofen을 제조하게 된다.

IBB: isobutylbenzene,                IBA: 4-acetyl isobutylbenzene

IBPE: 4-isobutylphenylethanol       Ibuprofen: 4-isobutylpropionic acid

Figure 1. Ibuprofen 합성공정

본 연구에서는 두 번째 단계인 4-acetyl isobutylbenzene의 수소화 반응에 미치는 여러 가지 조건, 온도, 압력, solvent, 촉매 대 반응물의 비, 환원 온도, 산도 등의 영향을 알아보았으며, 효율적인 공정을 위한 반응조건의 최적화를 수행하였다.

실험

본 실험인 수소화 반응를 수행하기 위해서 수소화의 전 단계인 acylation 반응을 직접 수행하였다. Isobutylbenzene과 acetyl chloride를 영하-40℃를 유지하고 aluminum chloride를 촉매로 사용하여 Friedel-Crafts acylation 반응을 실시한 후  extraction과 evaporation을 통하여 4-acetyl isobutylbenzene을 얻어내었다.

제조한 4-isobutylacetophenone을 용매에 녹이고 Pd/activated carbon을 촉매로 사용하여 고압 반응기 (Autoclave Engineers, 316SS, 300ml) 에서 수소를 채운 뒤 실험을 시작하였다. 사용한 촉매는 Aldrich Chemical에서 구입한 1%,3%,5%,10%  Pd/C을 사용하였고, 촉매를 환원시키는 경우에는 반응물과 용매를 촉매 환원 후에 pump를 통하여 주입하였다. 반응시간의 경과에 따라 sampling하여 Gas Chromatograph (FID, Capillary Column DB-1, 50m)로 분석하였다.

결과 및 고찰

Palladium의 표면은 공기 중에서 산화된 상태로 존재하므로 일정 조건하에서 환원 반응을 수행하였다. 5 wt% 담지된 Pd/C 0.1g을 수소 20기압에서 100oC, 150oC, 250oC로  환원 온도를 바꾸어 가며 그 영향을 확인하였고, 환원을 하지 않은 경우도 비교해 보았다. (Figure 2.)  환원 온도를 증가시키는 경우 오히려 반응 속도가 감소하는 것을 볼 수 있었고, 이는 높은 온도에서 금속 입자가 커지는 sintering이 일어나 표면적이 감소하기 때문인 것으로 사료된다. 환원을 하지 않은 경우에도 촉매의 반응성이 좋은 것은 수소화 반응 중에 높은 수소 압력에 의해 palladium이 충분히 환원되기 때문인 것으로 생각되며, 이후에 수행되는 반응에서도 고온에서 환원이 반드시 필요하지 않을 것으로 예측 할 수 있었다.

촉매의 양을 고정하고 반응물의 양을 증가시켰을 때 (Table 1 No.4), 반응물 10g까지는 약 2시간 이상의 반응 시간에서 선택적으로 원하는 생성물을 제조할 수 있었으나, 15g, 20g으로 양을 늘이면 반응이 급격히 일어나면서 원하는 생성물인 IBPE를 거쳐 hydrogenolysis가 일어나게 된다. 반응물 내에 존재하는 acidic impurity가 반응을 촉진시키고 hydrogenolysis를 일으키는지 확인하기 위해 NaOH solution으로 세척한 뒤 반응물 20g으로 같은 조건에서 실험해  보았으나 (Table 1 No.7) 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 또, 반응물의 양이 많아질수록 용매의 상대적인 양이 감소하므로, 용매의 양을 늘여 농도를 일정하게 한 뒤 실험 하였으나 비슷한 결과를 얻을 수 있었다. (Table1 No. 8)

Table 1. The effect of amount of catalysts on hydrogenation of                   4-acetylisobutylbenzene

Reaction No.	substrate/catalyst	conversion (%)	selectivity(%)				reaction time (min)
			IBPE	IS	EE	EI
1	5g/1g	99	95	4	1	·	150
2	10g/1g	99	96	3	1	·	120
3	15g/1g	100					15
			42	3	1	54
4	20g/1g	100					10
			10	3	1	86
5	5g/0.1g	99	81	5	1	13	180
6	5g/0.025g	100	23	3	1	73	40
7	20g/1g	100	33	2	2	62	15
1) 8	15g/1g	100	41	1	5	57	20

(Temperature : 50oC Pressure : 20atm, Solvent : Ethanol 100ml

Reduction condition : 100oC, 2hr, Pressure : H2 20atm)

1)Ethanol:150ml

IBPE: 4-isobutylphenylethanol             IS: 4-isobutylstyrene

EE:isobutylbenzylmethylether              EI: ethylisobutylbenzene

Ketone의 수소화 반응시 base를 첨가하면 부반응인 hydrogenolysis가 방지된다는 것이 잘 알려져 있다. 본 실험에서는 약 염기인 TEA (triethylamine)을 반응에 첨가하여 그 영향을 확인하였다 (Table 2). 반응물 5g과 5% Pd/C 0.1g을 사용하여 반응을 수행한 결과 TEA를 첨가함에 따라 반응시간이 더 길어지면서 선택도가 크게 향상 되었으며, hydrogenolysis가 별로 일어나지 않은 것을 알 수 있었다 (Table 2 No. 1-3). 반응물 5g과 5% Pd/C 0.05g을 사용한 경우에는 TEA의 효과가 더 크게 나타난 것을 확인하였다. (Table 2 No. 4-5)

Table 2에 나타난 바와 같이 수소화 반응중 수소의 압력을 약 10atm정도로 낮추더라도 같은 반응결과를 얻을 수 있었고, 4atm 이하에서도 반응시간이 다소 길어지기는 했으나, 반응의 수율은 유지되는 것을 관찰할 수 있었다. (Table 2 No.7-8)

이상과 같은 실험을 통하여    scale-up과정에서도 TEA의 첨가에 의해 반응속도와 선택도를 충분히 control할 수 있을 것으로 사료되며 palladium 촉매의 환원과정을 생략할 수 있고 반응의  압력을 크게 감소시켰을 때에도 원하는 생성물인 IBPE를 좋은 수율로 얻을 수 있게 되었다.

Table 2. The effect of TEA on the hydrogenation of 4-acetyl isobutylbenzene with TEA( solvent: ethanol 100ml)

Reaction No	substrate/catalyst	TEA(g)	Pressure (atm)	conversion (%)	selctivity(%)				reacion time (min)
					IE	IS	EE	EI
1	5g/0.1g	·	20	99	80	2	1	17	200
2	5g/0.1g	0.001	20	99					90
					75	7	1	17
3	5g/0.1g	0.01	20	100					270
					93	6	1	·
4	5g/0.05g	·	10	100					120
					56	2	1	41
5	5g/0.05g	·	3	99	60	2	1	31	150
6	5g/0.05	0.01	20	100	96	3	1	·	570
7	5g/0.1g	0.01	10	100	96	3	1	·	270
8	5g/0.1g	0.01	4	100	96	2	1	·	450

참고문헌

1.E.Breitner, E.Roginski,and P.N.Rylander, J.Chem.Soc., 1955

2.J.Masson,P.Cividino, J.M.Bonnier and P.Fouilloux, Heterogeneous Catalysis and fine    chemicals II,245(1991)

3.S.C.Lin, R.N.Cochran,U.S patent No.4,996,374 2/1991