Pd촉매상에서의 카르보닐화 반응에 의한 Naproxen의 합성

안성훈, 이경희, 이재성, 김영걸

포항공과대학교 화학공학과

Preparation of Naproxen by Carbonylation over Pd Catalyst

Sung Hoon Ahn, Kyung Hee Lee, Jae Sung Lee and Young Gul Kim

Department of Chemical Engineering,

Pohang University of Science and Technology (POSTECH)

서론

비스테로이드계 소염진통제의 시장규모는 세계적으로 수십억 달러에 이른다. 이에 가장 많이 쓰이는 대표적인 약품으로서 ibuprofen과 naproxen을 들 수 있는데, 이는 모두 광학이성질체를 가지는 arylpropionic acid계열이며, 최근 들어 이 두 물질에 대한 관심이 높아지고 있는 추세이다(1). Ibuprofen을 제조하는 공정은 발명한 회사에 따라 몇 가지가 있는데, 가장 먼저 상용화된 Boots사에서 개발한 공정은 반응 단계가 많고, 유기 화학적 합성법으로 인해 낮은 반응 수율과 많은 waste를 발생시키므로 보다 환경적인 개선이 요구되어진다. 반면에 Hoechest-Celanese사에 의해 개발된 공정은 반응단계가 세 단계이고 촉매를 사용하기 때문에 상대적으로 환경 친화적인 공정이다(2)(Fig.1). 따라서 본 연구에서는 세계적으로 시장규모가 10억달러에 이르고 있지만 아직까지 국내에서는 생산이 되지 않고 있는 naproxen의 합성에 이를 적용하려 한다.

이 공정은 아실화(□-□), 수소화(□-□) 그리고 카르보닐화(□-□-□)반응으로 이루어져 있는데, 본 연구팀에서는 이 공정을 이용한 ibuprofen의 합성에 관해 이미 연구를 수행한 바 있다. 이에 본 연구에서는 □-(6-Methoxy- 2-naphthyl)ethanol을 카르보닐화하여 naproxen을 제조하는데 있어, 전환율과 선택도를 높이는 것을 목적으로 하는데, naproxen이 의약품이므로 이는 공정의 상업화에 직결되는 부분이라 할 수 있다. 또, 최종적으로는 분리와 회수, 그리고 재생이 용이한 불균일계 촉매와 그에 대한 최적의 조건을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

Fig.1 The Overall Reaction Pathway

실험

□-(6-Methoxy-2-naphthyl)ethanol의 카르보닐화 과정은 탈수반응과 카르복실화의 두 가지 반응으로 이루어지는데, 이는 회분식 반응으로 동시에 수행한다. 산성 분위기 하에서 탈수반응을 하고, 팔라듐과 triphenylphosphine을 같이 첨가하여 이루어지는 착화합물에 의해 카르복실화 반응을 한다.

실험은 일반적으로 □-(6-Methoxy-2-naphthyl)ethanol 2.5g(12.4mmol)을 용매 1,4-dioxane 40ml에 용해시키고, HCl, H2O, Pd 전구체, PPh3을 첨가하는 것으로 실행되어 진다. 균일 촉매 반응 시에는 팔라듐 전구체로서 주로 PdCl2가 사용되고, PPh3/Pd의 비는 2.2로 하였는데, 이는 PdCl2(PPh3)2 형태의 착화합물을 형성하기 때문이다.

반응 조건은 대개 373K, CO 50bar로 이루어지는데, 고온 고압이고, 또 산성조건에 따른 부식의 우려가 있기 때문에 실험은 Hastelloy C로 제조된 100ml autoclave reactor(Autoclave Engineers Co.)에서 수행하였다. 반응 용액을 넣고 먼저 CO(10Bar)로 3번 정도 purge하고 50bar까지 CO를 채운 후, 반응온도까지 온도를 상승시키고 교반을 시작하였다.

실험 도중에 반응용액의 시료를 채취하고 GC(HP6890, HP-1 60m capillary column, FID)와 GC-MS를 이용해 생성물을 분석하였다.

결과 및 고찰

반응물 2.5g에 HCl 1.37mmol, H2O 136mmol, PdCl2 0.45mmol와 PPh3 0.99mmol을 첨가하고, 373K, CO 50bar의 조건에서 10시간 반응한 결과 100%의 전환율과 91.7%의 나프록센 선택도를 얻었다. 나머지는 중간 생성물인 6-methoxy-2-vinyl naphthalene으로 나타났다.(Fig.2)

용매는 1,4-dioxane을 사용하였는데, 이를 3-pentanone으로 대체하였을 경우 나프록센의 선택도는 82%지만, 나프록센의 linear acid형태가 생성되는 것을 관찰할 수 있었다. 그리고, 중간생성물(□)의 수소화가 진행된 물질(□)도 생성되는 것으로 나타났다. 다른 용매로는 MEK에서 반응을 진행하였는데 이 경우 linear acid의 생성은 감소되었으나 수소화는 더 진행되는 결과를 보였다.(Table.2)

반응 압력과 온도는 낮아질수록 전환율과 선택도가 감소되는 것으로 관찰이 되었는데, 수소화된 생성물은 압력이 낮고 온도가 높을수록 더 많이 생성되는 경향을 나타내었다. 그 결과로 볼 때 두 인자에 대하여 탈수와 카르복실화 반응의 속도가 영향을 받는 것으로 사료된다.

산의 양을 감소시켰을 때 카르보닐화 속도가 감소되는 경향을 보였는데, 이는 염소 이온의 감소에 따른 결과라 사료된다. 산을 HBr로 대체했을 경우 수소화가 많이 진행이 되었고, 황산을 사용했을 경우에는 수소화는 진행이 되지 않았으나 카르보닐화 속도가 감소하는 것을 볼 수 있었다.

팔라듐 전구체를 PdBr2로 교체했을 경우 반응속도는 크게 증가하였으나 linear acid가 36.6%로 생성되어 낮은 나프록센의 선택도(38.5%)를 보였다. 그러나 이 경우 CuCl2를 첨가했을 때 linear acid의 생성이 크게 감소하여 76.3%의 나프록센 선택도를 보였다. 목적생성물인 나프록센을 분리할 경우 산이라는 특성을 이용하여, 염기성 물질로 염을 생성시켜 수층에 용해시키고, 수층을 분리한 후 다시 산을 첨가하여 순수한 나프록센을 획득하는데, 이 분리과정을 고려할 때 linear acid의 생성은 문제점으로 작용한다.

촉매의 회수와 재생을 용이하게 하는 불균일 촉매를 이용한 연구도 수행하였다. 상용 Pd/alumina나 impregnation법으로 제조한 Pd/silica 촉매는 카르보닐화 반응에 대한 활성을 보이지 않았다. 반면 상용 Pd/C(Aldrich)은 좋은 활성을 나타냈으나, 수소화가 많이 진행(30-40%)되었는데, 이는 지지체인 activated carbon의 영향인 것으로 사료된다. Pd(NH3)Cl2를 전구체로 하여 이온교환법으로 제조한 Pd/silica는 다른 고체촉매보다 우수한 활성과 높은 나프록센의 선택도(80%)를 나타내었다. 그러나, 여전히 수소화된 형태가 15-20%정도 생성이 되는 문제점을 보이고 있다.(Table.2)

참고문헌

1. Chan, A. S. C. A New Route to Important Chiral Drugs. CHEMTECH

1993, March, 46-51.

2. C. B. Dartt and M. E. Davis, Ind. Eng. Chem. Res., 1994, 33, 2887.

3. E. J. Jang, K. H. Lee, J. S. Lee and Y. G. Kim, J. Mol. Catal. A: Chem.,

1999, 138, 25.

4. E. J. Jang, K. H. Lee, J. S. Lee and Y. G. Kim, J. Mol. Catal. A: Chem.,

1999, 144, 431..

Fig.2 Concentration Profile During Carbonylation of

□-(6-Methoxy-2-naphthyl)ethanol

(1,4-Dioxane 40ml , Substrate 2.5g, 10%HCl 0.5g, H2O 2.0g,

PdCl2 0.45mmol, PPh3/Pd=2.2, 373K, CO 50bar)

Run	Solvent	Rxn Time (hr)	Selectivity(%)				Branched /Linear	비고
			Ethyl-	Vinyl-	Naproxen	Linear Acid
1	3-Pentanone	13	8.5	3.7	82.0	5.8	14.25
2	MEK	13	12.0	11.5	74.3	2.3	29.17
3	Acetone	13	18.8	7.0	74.2	0		Solvent 깨짐
4	1,4-Dioxane	10	2.3	5.4	92.2	0
5	Anisole	11	10.4	8.5	65.1	16.0	4.05	Low Solubility
6	Toluene	22	17.2	59.0	13.8	0		Conv.=82.5 Lower Solubility

Table.1 The Effect of Solvents on The Carbonylation of 6-Methoxy-2-naphthylethanol

※Rxn Cond.: Solvent 40ml , Substrate 2.5g, 10%HCl 0.5g, H2O 2.0g, PdCl2 0.45mmol,

PPh3=0.99mmol, 373K, CO 50bar.

Run	Catalyst	Rxn Time (hr)	Conv.	Selectivity(%)				Branched /Linear	비고
				Ethyl-	Vinyl-	Naproxen	Linear Acid
1	3% Pd/C	13	100	41.4	5.8	52.9	0	∞	수소화 진행
2	5% Pd/C	13	100	36.9	6.9	53.9	0	∞
3	10% Pd/C	13	96.4	28.0	7.8	64.3	0	∞
4	5% Pd/alumina	19	75.6	9.4	87.0	3.6	0	∞	w/ HCl
5a	5% Pd/alumina	19	85.4	31.7	64.6	0	0	-	w/ Amberlyst
6	5% Pd/silica	22	86.4	1.9	98.1	0	0	-
7	1%Pd/Al-KIT-1b	26	66.2	0	82.0	0	0	-	by-product
8	Ion exchanged Pd/silica	26	75.6	5.1	78.4	11.8	0	∞	PdCl2 precurser
9	Ion exchanged Pd/silica	18	100	17.2	2.8	80.1	0	∞	Pd(NH3)Cl2 precurser

Table.2 The Effect of Various Heterogeneous Palladium Catalysts

-Run 1-5 : 상용 촉매(Aldrich). ; Run 6(precipitate),7-9 : 제조 촉매

-Rxn Cond: 1,4-Dioxane 40ml , Substrate 2.5g, 10% HCl 0.5g, H2O 2.0g,

Pd 0.45mmol, PPh3/Pd=2.2, 373K, CO 50bar, unless otherwise stated.

a : Amberlyst 15 ion exchange resin 0.5g instead of HCl and at 125℃

b : Pd 0.06mmol